Lauftext

Artikel des Monats Oktober 2011

 

THE LANCENT

 

Supplementary webappendix
This webappendix formed part of the original submission and has been peer reviewed. We post it as supplied by the authors. This online publication has been corrected. The corrected version first appeared at thelancet.com on June 10, 2011.Supplement to: Budde K, Becker T, Arns W, et al, on behalf of the ZEUS Study Investigators. Everolimus-based, calcineurin-inhibitor-free regimen in recipients of de-novo kidney transplants: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2011; published online Feb 21, 2011. DOI:10.1016/S0140-6736(10)62318-5.
Supplementary Table 1. Reasons for discontinuations before and after randomisation

 

  Before randomisation After randomisation
 

Patients included
N=503

Ciclosporin (N=145)

Everolimus
(N=155)

Total Reason

203

28

37

Withdrew consent

51

3

9

Number of patients with adverse event*

43

3

10

Increased creatinine

14

1

Gastrointestinal disorders
Aphtae/Lip ulcer

8

1

4

2

Ciclosporin/drug toxicity
Hirsutism

7

3

Malignancy

3

1

1

Thrombotic
microangiopathy

2

Surgical and wound
complication

4

Renal and urinary disorders

7

1

Others

6

1

6

Rejection/unsatisfactory
therapeutic effect

37

5

6

Infection

18

5

5

CMV

7

1

BKV

4

1

Pneumonia

2

2

1

Herpes

2

1

Others

3

4

Graft loss

17

Protocol violation

15

2

4

Abnormal
laboratory value

10

3

Administrative problem

6

1

Lost to follow-up

3

8

Death

3

1

 

*Some patients experienced more than one adverse event

 

Supplementary Figure 1. Kaplan–Meier survival distribution function on the time to drop-out before randomisation at Month 4·5 for the non-randomised patient population.


Artikel des Monats August 2011

Safety profile and clinical activity of sifalimumab, a fully human anti-interferon-lpha monoclonal antibody, in systemic lupus erythematosus: a phase I, multicentre, double-blind randomised study [1].

Hintergrund
Der SLE stellt bei einer Vielzahl von Patienten mit schweren Organmanifestationen und nur teilweisem Ansprechen auf Standardtherapien mit Prednisolon, Cyclophosphamid oder MMF eine therapeutische Herausforderung dar. Das kürzlich zugelassene Belimumab als Inhibitor des B-Zell aktivierenden Faktors (BAFF)  ist seit Jahren eine erste Innovation der Therapie des SLE, muß jedoch erst in der täglichen Praxis seinen Platz finden. Andererseits sind Typ-I Interferone (IFN) v.a. IFN-alpha beim SLE deutlich erhöht und stellen Schlüsselzytokine dar, gegen die Antikörper für die klinische Anwendung gestestet werden.

Ergebnisse.
Nunmehr wurde über erste Ergebnisse eines IFN-alpha Antikörpers, Sifalimumab, in einer randomisierten, plazebokontrollierten Phase I Multicenter-Studie bei SLE in unterschiedlichen Dosen über 84 Tage berichtet. Dabei waren in der SLE Population keine Unterschiede zwischen den Behandlungs- versus Plazebogruppen beobachtet worden. Schwerer Nebenwirkungen wurden nicht mit dem Antikörper in Verbindung gesehen. In explorativen Untersuchungen konnte eien deutliche Blockade der IFN-alpha „Signatur“ in Geweben von SLE-Patienten beobachtet werden, die die Wirksamkeit des Medikamentes weiter belegen konnte. Obgleich das erreichte primäre Ziel der Sicherheit von Sifalimumab im Vordergrund stand, haben weitergehende Untersuchungen zeigen können, dass diese Behandlung zur Reduktion einer intensivierten immunosuppression sowie eine Erniedrigung der Erkrankungsaktivität führte.  

Bewertung:
Diese Studie ist ein möglicher weiterer Schritt zur Verbesserung der Behandlung des schweren SLE, da zunächst die Sicherheit des Medikamentes belegt werden konnte und andererseits IFN-alpha als wichtiges Zielantigen, v.a. bei Patienten mit schwerer Lupusnephritis gilt. In dem Zusammenhang erscheinen die ersten, wenn auch mit Vorsicht zu versehenden, Effektivitätshinweise vielversprechend und könnten potentiell eine wichtige Ergänzung der Therapie refraktärer SLE-Patienten darstellen, wo unverändert der größte Bedarf besteht.

Reference List
(1)     Merrill JT, Wallace DJ, Petri M, Kirou KA, Yao Y, White WI, Robbie G, Levin R, Berney SM, Chindalore V, Olsen N, Richman L, Le C, Jallal B, White B; ; for the Lupus Interferon Skin Activity (LISA) Study Investigators.
Safety profile and clinical activity of sifalimumab, a fully human anti-interferon α monoclonal antibody, in systemic lupus erythematosus: a phase I, multicentre, double-blind randomised study. Ann Rheum Dis. 2011 Jul 27. [Epub ahead of print]

Artikel des Monats Juli 2011

Inhibition of neovascularization to simultaneously ameliorate graft-vs-host disease and decrease tumor growth. [1].

Hintergrund
Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-KMT) ist zurzeit die effektivste Immuntherapie für maligne Erkrankungen und einzige kurative therapeutische Option bei vielen Patienten mit hämatologischen Neoplasien. Die wichtigsten Komplikationen der allo-KMT sind Tumorrückfall und graft-versus-host Krankheit (GVHD), eine progressive systemische Entzündung, die vor allem den Darm, die Leber und die Haut betrifft. Aktuelle Forschungsergebnisse weisen auf eine Verbindung von Gefäßneubildung  (Neovaskularisierung) zu Tumorwachstum und zu Entzündungsvorgängen hin. Daher könnte die  Neovaskularisierung ein attraktiver therapeutischer Ansatzpunkt bei der allo-KMT sein.

Studie
Die Arbeiten in murinen allo-KMT Modellen zeigen eine erhöhte Gefäßdichte in GVHD Zielorganen, die durch eine vermehrte Zahl von Endothelzellen (ECs) des Spenders entsteht. Dies war verbunden mit einer erhöhten Menge zirkulierender Endothelialer Progenitorzellen (EPCs) im peripheren Blut des Empfängers nach allo-KMT.
Um die Hemmung der Neovaskularisierung als neue Therapiestrategie bei der allo-KMT zu untersuchen wurden allo-KMT Empfänger mit einem Antikörper (E4G10) behandelt, der an ein EPC-spezifisches Epitop des vascular endothelial (VE)-cadherin bindet. Die Autoren fanden eine Hemmung der Neovaskularisierung in GVHD  Zielorganen und in malignen Tumoren was zur Verminderung der GVHD sowie zur Reduktion des Tumorwachstums nach allo-KMT führte.

Bewertung:
Nach allogener Stammzelltransplantation hat die Transplantat-gegen-Wirt Reaktion(GvHD), wenn sie in höheren Schweregraden auftritt, einen negativen Einfluss auf das Überleben der Patienten. Die erforderliche Intensivierung
der Immunsuppression führt bei den Patienten zu erhöhtem Infektionsrisiko und möglicherweise erhöhtem Rezidivrisiko der Grunderkrankung.
Die vorliegende Arbeit zeigt im Tierexperiment eine erfolgreiche Methode zur gleichzeitigen Behandlung(Hemmung)  von GvHD und Tumorwachstum.
Eine Weiterentwicklung der Methode zum humanen Einsatz ist wünschenswert.
Die vorliegende Arbeit wurde mit dem Forschungspreis der DAG-KBT(Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark-und Blutstammzelltransplantation) am 23.6.2011 ausgezeichnet.


Reference List
(1)     Penack O, Henke E, Suh D, et al.    Inhibition of neovascularization to simultaneously ameliorate graft-vs-host disease and decrease tumor growth. J Natl Cancer Inst. 2010 Jun 16;102(12):894-908.

Artikel des Monats Mai 2011

 

Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection [1].

Hintergrund :

Nosokomiale Infektionen durch den Erreger Clostridium difficile ist eine ernste Erkrankung, die mit erheblicher Morbidität und auch Letalität assoziiert ist. Die Standardtherapie besteht derzeit entweder aus Vancomycin (oral) oder Metronidazol. Das Problem hierbei ist die hohe Rückfallrate. In früheren Studien hat sich hier insbesondere der sehr häufige teilweise unkontrollierte Einsatz von Protonenpumpenhemmern als Risikofaktor ausgestellt. Die wichtigsten Risikofaktoren sind aber weiterhin der Einsatz von Breitbandantibiotika und Chemotherapie. In einer prospektiven, randomisierten Phase III Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Substanz (Fidaxomicin) gegenüber Vancomycin untersucht.

 

Studie

in die Studie wurden insgesamt 629 Patienten aufgenommen, von denen 548 Patienten auswertbar waren. Zu Beginn mussten diese Patienten eine Durchfallerkrankung durch C. difficile aufweisen und es musste das Clostridiumtoxin im Stuhl nachgewiesen worden sein. Die Patienten erhielten entweder Fidaxomicin (oral zweimal täglich 200 mg) oder Vancomycin (oral viermal täglich 120 mg) der primäre Endpunkt war die klinische Heilung.

Die Heilungsrate war in beiden Armen vergleichbar (88,2 % versus 85,8%). Signifikant weniger Patienten in der Behandlungsgruppe mit Fidaxomicin erlitten einen Rückfall (15.4% vs. 25.3%, P = 0.005). Die Verträglichkeit war in beiden Studienarmen vergleichbar.

 

Bewertung

für die Behandlung des inzwischen in vielen Kliniken sich zum Problemkeim entwickelten Durchfallerregers, Clostridium difficile, gibt es inzwischen neben Vancomycin und Metronidazol eine weitere wirksame Alternative. Fidaxomicin ist eine Substanz aus der Gruppe der makrozyklischen Antibiotika und in vitro deutlich wirksamer als Vancomycin gegenüber C. difficile. Im Unterschied zu Vancomycin und Metronidazol beeinträchtigt diese Substanz die weitere Stuhlflora nur unwesentlich. Insbesondere die deutlich seltenere Rückfallrate lässt hier die Hoffnung auf eine Alternative in der Behandlung der Clostridium difficile-assoziierten Diarrhoen aufkommen. Nach längerem ist erstmalig wieder ein neues Antibiotikum entwickelt worden und hat sich als hochwirksam in der Behandlung einer schweren Infektion erwiesen.

 

Reference List

(1) Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011 Feb 3; 364(5):422-31.

 

Artikel des Monats Juni 2011

 

„Selenium and the Course of Mild Graves´Orbitopathy” [1]

 

 

Hintergrund:

Die Immunthyreopathie wurde mit ihren klassischen Symptomen (Tachykardie, Exophthalmus und Struma) als Merseburger Trias 1840 von Karl von Basedow beschrieben. Fünf Jahre zuvor war dies schon vom irischen Arzt Robert James Graves beschrieben worden (Graves´disease im englischen Sprachraum). Es finden sich lymphozytäre Infiltrationen der betroffenen Gewebe (Schilddrüse, Augenmuskeln, Subkutis), und genetische, immunologische, und exogene Faktoren werden als Ursache gesehen. Die endokrine Orbitopathie (EO) tritt meist (>60%) mit der Hyperthyreose auf, kann aber auch vor Beginn oder unter Therapie auftreten. Je nach Schwere kann die EO von nur diskreten klinischen Zeichen bis zum ausgeprägten Exophthalmus mit Verlust des Lidschlusses und Kompression des Sehnerven führen.

Die Visus bedrohende EO wird mit iv Glukokortikoiden und ggfs mit Orbitaldekompression-Ops behandelt. Die moderate EO wird im aktiven Stadium ebenfalls mit iv Glukokortikoiden behandelt, ggfs zusätzliche Orbitabestrahlung. Die milde Form der EO wird meist nur mit lokalen Maßnahmen behandelt und im Verlauf beobachtet.

 

Studie:

Die vorliegende Studie untersuchte in randomisiertem, doppel-blindem und plazebo-kontrolliertem Design den Einfluß einer Behandlung mit Selen oder Pentoxifyllin versus Plazebo auf den Verlauf einer milden endokrinen Orbitopthie. Die Patienten waren euthyreot bis leicht hyperthyreot (einige erhielten Thiamazol in geringer Dosierung). Die Patienten erhielten über 6 Monate entweder 2x 100mg Selen täglich, 2x600mg Pentoxifyllin täglich, oder Plazebo und wurden noch über weitere 6 Monate beobachtet. In jedem Behandlungsarm wurden ca. 50 Patienten eingeschlossen. Die Behandlung mit Selen zeigte nach 6 Monaten sowohl eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität als auch eine verringerte Augenbeteiligung im Vergleich zu Pentoxifyllin oder Plazebo. Der klinische Aktivitätsindex der EO verringerte sich in allen drei Gruppen, aber signifikant mehr in der Selen-behandelten Gruppe. Unter Selen traten keine Nebenwirkungen auf, jedoch unter der Behandlung mit Pentoxifyllin. 2 Patienten aus der Plazebogruppe und 1 Patient aus der Pentoxifyllin Gruppe zeigten eine Zunahme der EO und die Notwendigkeit einer immunsuppressiven Therapie.

 

Bewertung:

Diese Studie zeigt, daß das Spurenelement Selen, das essentiell für die Selenocystein-Synthese ist und als Antioxidanz fungiert, einen deutlichen Einfluß auf den Verlauf der milden Form der endokrinen Orbitopathie hat.

 

 

[1] Marcocci C et al. N Engl J Med 364:20, May 19, 2011

Anmelden