Lauftext

Artikel des Monats Januar 2013

Fehlender Benefit einer additiven Gabe von Aliskiren bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und Mikro- oder Makroalbuminurie oder kardiovaskulärer Erkrankung

 

8561 Patienten mit Diabetes mellitus Typ2 wurde zusätzlich zu ihrem ACE-Hemmer oder AT-Rezeptorblocker doppel-blind placebo-kontrolliert 300mg des Renininhibitoren Aliskiren oder Placebo hinzugefügt. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines kardiovaskulären Todes oder Herzstillstand mit Reanimation, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall, Niereninsuffizienz im Endstadium, Bedarf einer Nierenersatztherapie, oder die Verdopplung des basalen Serumkreatininspiegels.

Die Studie wurde vorzeitig nach der zweiten Zwischenanalyse beendet. Nach einem mittleren Follow-up von 32.9 Monaten wurde der primäre Endpunkt bei 783 Patienten mit Aliskiren (18.3%) und bei 732 Patienten mit Placebo (17.1%) (p=0.012) erreicht. Die Unterschiede bei den sekundären Endpunkten waren ähnlich. Systolischer und diastolischer Blutdruck waren niedriger in der Aliskiren Gruppe, aber der Anteil an Hyperkaliämien (11.2% vs. 7.2%) und dokumentieretn Hypotonien (12.1% vs. 8.3%) war höher (für beide p<0.001).

Die Autoren kommen zu dem Schluß, dass ein Hinzufügen von Aliskiren zur Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre oder renale Ereignisse haben, nicht zu empfehlen ist, ja sogar schädlich sein kann.

 

1. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-13.

Artikel des Monats Dezember 2012

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Donor-spezifische HLA-Antikörper nach Nierentransplantation in Abhängigkeit von der Immunsuppression – Vergleich von Cyclosporin A und Everolimus

Lutz Liefeldt1, Susanne Brakemeier1, Petra Glander1, Johannes Waiser1, Nils Lachmann2, Constanze Schönemann², Bianca Zukunft1, Patrick Illigens1,Danilo Schmidt1, Kaiyin Wu1,3, Birgit Rudolph3, Hans-H. Neumayer1, Klemens Budde1

Charité - Universitätsmedizin Berlin,

1Nephrologie, Charité Campus Mitte

2HLA-Labor

3Pathologie

ABSTRAKT

Donor-spezifische HLA-Antikörper (DSA) haben einen negativen Einfluss auf das Nierentransplantatüberleben. Deshalb haben wir das Auftreten von DSA und von Antikörper-vermittelten Abstoßungen (AMR) bei Immunsuppressiva-Studienpatienten untersucht. Drei bis 4,5 Monate nach Nierentransplantation wurden 127 Patienten randomisiert weiter mit Cyclosporin A behandelt oder auf Everolimus umgestellt. DSA wurden mittels Luminex-basierter Tests detektiert. AMR wurden entsprechend der Banff-Klassifikation 2009 definiert.

Die Ergebnisse des DSA-Screenings waren für 126 Patienten verfügbar (medianes Follow-up: 1059 Tage). Sieben von 65 (10,8%) Cyclosporin A-Patienten entwickelten DSA im Median nach 991 Tagen. In Vergleich dazu zeigten 14 von 61 Patienten (23,0%) unter Everolimus DSA nach im Median 551 Tagen (Log-rank: p=0,048). Acht Everolimus-Patienten verglichen mit 2 Patienten mit Cyclosporin A entwickelten AMR (Log-rank: p=0,036). Vier der 10 Patienten mit AMR – alle in der Everolimus-Gruppe – verloren ihr Transplantat. In einer multivariaten Regressionsanalyse wurden Everolimus-Therapie, >3 HLA-Mismatche und Lebendnierenspende als signifikante Risikofaktoren für die Entwicklung von DSA identifiziert. Akute Rejektionen innerhalb der ersten 12 Monate, >3 HLA-Mismatche, Everolimus und Lebendnierenspende waren unabhängige Risikofaktoren für AMR.

Die vorgelegte Studie belegt erstmals, dass eine Everolimus-basierte Immunsuppression nach Nierentransplantation mit einem höheren Risiko für das Auftreten von Donor-spezifischen HLA-Antikörpern und Antikörper-vermittelten Rejektionen verbunden ist.

Artikel des Monats Dezember 2011

Wie hängen Überernährung und Entstehung des Diabetes mellitus Typ II zusammen?

(“Pathway to diabetes through attenuation of pancreatic beta cell glycosylation and glucose transport”)

Hintergrund:
Diabetes mellitus Typ II ist eine Volkskrankheit, insbesondere in den Industrienationen, und eng verknüpft mit falscher Ernährung und Übergewicht. Hinzu kommt eine genetische Disposition. Pathogenetische spielen beim Diabetes Typ II vor allem zwei Störungen eine wesentliche Rolle: A) gestörte Insulin Sekretion und B) herabgesetzte Insulinwirkung (Insulinresistenz). Die Mehrzahl der Erkrankungen entwickelt sich auf dem Boden eines metabolischen Syndroms. Insbesondere ist die Insulinresistenz ein besonderes Merkmal des Diabetes mellitus Typ II. Obwohl der klinische Zusammenhang zwischen über Ernährung, die dann zu Übergewicht führt und der Entstehung des Diabetes mellitus gut bekannt ist, sind die molekularen Grundlagen die zur Insulinresistenz und der Fehlfunktion der Beta-Zellen im Pankreas führen bislang nicht identifiziert. Diese Beweiskette wurde jetzt von einer Arbeitsgruppe vom Zentrum für Nanomedizin der Universität von Kalifornien in Santa Barbara geschlossen.

Forschungsergebnisse:
in aufwändigen Untersuchungen an isolierten menschlichen und tierischen Betazellen des Pankreas konnte die Arbeitsgruppe zeigen, dass eine erhöhte Konzentration von freien Fettsäuren eine Verminderung zweier Transkriptionsfaktoren, FOXA2 und HNF1A, zur Folge hat. Hieraus resultiert, dass eine geringere Menge des Enzyms GnT-4a-Glykosyltransferase in der Betazelle bereitgestellt wird. Das Enzym hat die Aufgabe, Eiweißkörper mithilfe von Zuckermolekülen so zu verändern, dass sie einen bestimmten Standort innerhalb der Zelle behaupten und deren Funktion aufrechterhalten. Mit der Aktivität dieser spezifisches Enzyms ist daher das Schicksal eines Transporteiweißes eng verknüpft, dass die Glukose aus dem Blut in die Betazellen geschleust. Auf diese Weise registriert die gesunde Betazelle, wie viel Zucker im Blut vorhanden ist. Schließlich entwickelt sich eine Fettleber und einer Insulinresistenz, so dass Muskeln nicht mehr genügend Glukose aufnehmen. Diese verhängnisvolle Kaskade ließ sich nicht nur an einzelnen Zell-Linien nachweisen, sondern auch im Tiermodell einen transgenen veränderten Mäusen. Entscheidend war hierbei, die Funktion des Enzyms GnT-4a-Glykosyltransferase aufrechtzuerhalten.

Bewertung:
die Arbeitsgruppe konnte elegant nachweisen, dass ein hoher Fettgehalt der Nahrung die Betazellen des Pankreas an einer sensiblen Stelle trifft. Die Betazellen verlieren die Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel zu messen und mittels einer entsprechenden Abgabe von Insulin (Insulinresistenz) in Schach zu halten. Wenn es gelingt, die Funktionsfähigkeit der Betazellen des Pankreas über dieses Schlüsselenzym (GnT-4a-Glykosyltransferase) aufrechtzuerhalten, könnte die Entstehung des Diabetes mellitus verhindert werden. Möglicherweise gibt das Perspektiven für die therapeutische Anwendung. Bis es so weit ist, bleibt nach wie vor nur der (billigere) Weg über gesunde Ernährung und Gewichtsreduktion, um die Entstehung des Diabetes mellitus Typ II als Folge eines metabolischen Syndroms zu verhindern.

Artikel des Monats Mai 2012

Radiojodtherapie bei niedrig-malignen Schilddrüsenkarzinom

 

Die beiden Arbeiten behandeln die Radiojodgabe (I-131) nach totaler Thyreoidektomie bei Patienten mit „low-risk“ Schilddrüsenkrebs in zwei randomisierten, prospektiven Studien (n= 684 und n=421).

Dabei war die Gabe einer niedrigeren Strahlendosis von 1.1 GBq (30mCi) genauso effektiv wie die Gabe einer höheren Dosis von 3.7 GBq (100mCi). Die Effektivität wurde an der Reduzierung des Thyreoglobulinspiegels und dem im Ultraschall überprüften Verschwinden von Schilddrüsengewebe festgemacht. Beide Therapien zeigten die gleiche Effektivität nach einem Nachbeobachtungszeitraum von 8 Monaten.

Nachteil der Studien sind der für niedrig-maligne Schilddrüsenkrebserkrankungen recht kurze Nachbeobachtungszeitraum.

Der nächste Schritt wäre nun wohl eine Studie, die randomisert untersucht ob eine niedrig-dosierte Radiojodtherapie postoperativ bei niedrig-malignen Schilddrüsenkarzinomen einen Überlebensvorteil gegenüber einer reinen Nachbeobachtung zeigt.

 

 

1. Schlumberger M, Catargi B, Borget I, et al. Strategies of radioiodine ablation in patients with low-risk thyroid cancer. N Engl J Med 2012;366:1663-73.

2. Mallick U, Harmer C, Yap B, et al. Ablation with low-dose radioiodine and thyrotropin alfa in thyroid cancer. N Engl J Med 2012;366:1674-85.

Artikel des Monats November 2011

„Long-Term Persistence of Hormonal Adaptations to Weight Loss” [1]

 

 

Hintergrund:

Weltweit sind 1,5 Milliarden Menschen übergewichtig, davon 400 Millionen adipös. Fast immer folgt einer kalorienreduzierten Phase mit Gewichstabnahme ein Versagen dieses Gewicht zu halten und eine erneute Gewichtszunahme.

Das Körpergewicht wird zentral über zahlreiche hormonelle Regelkreise reguliert, wobei Hormone auch aus dem Gastrointestinaltrakt sezerniert werden und im Hypothalamus Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch regulieren. Dabei sind Leptin, Ghrelin, Peptid YY, gastric inhibitory polypeptide (GIP), glucagon-like peptide 1 (GLP-1), pankreatisches Polypetid, und Cholecystokinin die bisher Bekanntesten. Durch Kalorienreduktion und Diät lassen sich diese Hormone beeinflußen. Jedoch ist bisher nicht bekannt, wie sich diese Hormone nach einer längeren Zeit nach Gewichtsabnahme verhalten.

 

Studie:

Die vorliegende Studie untersuchte 50 übergewichtige oder adipöse Patienten ohne Diabetes mellitus, die an einer 10-wöchigen Diät teilnahmen. Zum Ausgangspunkt, nach 10 Wochen Diät und nach 62 Wochen wurden die Patienten untersucht, gaben den individuellen Appetit an und verschiedene Hormone wie Leptin, Ghrelin, Peptid YY, GIP, GLP-1, Amylin, pankreatisches Polypetid, Cholecystokinin und Insulin wurden gemessen.

Der mittlere Gewichtsverlust betrug 13,5kg und führte zu einer Verminderung der Blutkonzentrationen von Leptin, Peptid YY, Cholecystokinin, Insulin und Amylin, und zu einer Erhöhung des Appetits und der Blutkonzentrationen von Ghrelin, GIP und pankreatischem Polypetid.

Auch nach einem Jahr bestanden diese Unterschiede in den Hormonkonzentrationen und in der Appetitsteigerung weiterhin.

 

Bewertung:

Diese Studie zeigt, daß auch ein Jahr nach einem Gewichtsverlust weiterhin die Hormone, die den Appetit regulieren, erhöht sind und nicht auf das Ausgangsniveau vor Gewichtsverlust zurückgehen. Wahrscheinlich müssen diese Gegenregulationen angegangen werden, um bei einer gewichtsreduzierenden Therapie eine erneute Gewichtszunahme zu verhindern.

 

 

 

[1] Sumithran et al. N Engl J Med 365:17, Oct 27, 2011

 

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