Artikel des Monats Januar 2013

Fehlender Benefit einer additiven Gabe von Aliskiren bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und Mikro- oder Makroalbuminurie oder kardiovaskulärer Erkrankung

 

8561 Patienten mit Diabetes mellitus Typ2 wurde zusätzlich zu ihrem ACE-Hemmer oder AT-Rezeptorblocker doppel-blind placebo-kontrolliert 300mg des Renininhibitoren Aliskiren oder Placebo hinzugefügt. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines kardiovaskulären Todes oder Herzstillstand mit Reanimation, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall, Niereninsuffizienz im Endstadium, Bedarf einer Nierenersatztherapie, oder die Verdopplung des basalen Serumkreatininspiegels.

Die Studie wurde vorzeitig nach der zweiten Zwischenanalyse beendet. Nach einem mittleren Follow-up von 32.9 Monaten wurde der primäre Endpunkt bei 783 Patienten mit Aliskiren (18.3%) und bei 732 Patienten mit Placebo (17.1%) (p=0.012) erreicht. Die Unterschiede bei den sekundären Endpunkten waren ähnlich. Systolischer und diastolischer Blutdruck waren niedriger in der Aliskiren Gruppe, aber der Anteil an Hyperkaliämien (11.2% vs. 7.2%) und dokumentieretn Hypotonien (12.1% vs. 8.3%) war höher (für beide p<0.001).

Die Autoren kommen zu dem Schluß, dass ein Hinzufügen von Aliskiren zur Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre oder renale Ereignisse haben, nicht zu empfehlen ist, ja sogar schädlich sein kann.

 

1. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-13.

Artikel des Monats Februar 2013

Übertragung von Spender Stuhl gesunder Probanden auf Patienten mit rezidivierenden Clostridium difficile Diarrhoen (1)

 

Hintergrund :

 Nosokomiale Infektionen durch den Erreger Clostridium difficile ist eine ernste Erkrankung, die mit erheblicher Morbidität und auch Letalität assoziiert ist. Die Standardtherapie besteht derzeit entweder aus Vancomycin (oral) oder Metronidazol. Das Problem hierbei ist die hohe Rückfallrate. Diverse Ursachen werden für die immer häufiger beobachteten Rückfallraten diskutiert. Hierzu gehören u.a.: die Persistenz von Clostridium-difficile-Sporen im Darm, eine herabgesetzter Antikörperproduktion gegen Clostridium Toxin und letztlich die Veränderung der Zusammensetzung einer „normalen“ Stuhlflora. In den letzten Monaten kam daher das Konzept auf, die Stuhlflora durch „Transplantation“ (sprich Übertragung) von Stuhlflüssigkeit gesunder Probanden bei Erkrankten mit chronisch rezidivierender C.-difficile- Diarrhoen wiederherzustellen.

 

Studie

in einer prospektiven randomisierten Studie aus Holland wurden 3 Therapiearme verglichen: 1. Vancomycin als Standardtherapie (4 mal täglich 500 mg oral über 14 Tage) mit 2. Vancomycin oral  gefolgt von einer Darmspülung und anschließender Infusion von „Spenderstuhl“ über eine Duodenalsonde und 3. Vancomycin oral gefolgt von einer alleinigen Darmspülung. Der primäre Endpunkt war das Sistieren der Diarrhöen durch C. difficile ohne Rückfall nach 10 Wochen.

Die Studie wurde vorzeitig nach einer Interimsanalyse beendet, weil der experimentelle Arm deutlich überlegen war. Von 16 Patienten mit „Infusionsbehandlung“ klangen die infektiösen Diarrhoen in 81 % (13 Patienten) bereits nach der 1. Infusion ab. Bei den 3 weiteren Patienten klang wie Diarrhoen zumindestens bei 2 von den 3 Patienten nach einer 2. Stuhlinfusion von einem anderen Spender ab. Unter einer Therapie mit Vancomycin allein klangen die Diarrhoen in 31 % ab (4/13) und bei den Patienten mit Vancomycin und Darmspülung in 23 % (3/13). Nach der Spenderstuhlübertragung („Transplantation“) wurde eine erhöhte Rekonstitution der Stuhlflora (ähnlich wie bei gesunden Personen) beobachtet. Die Verträglichkeit war in allen Studienarmen vergleichbar.

 

Bewertung

für die Behandlung des inzwischen in vielen Kliniken sich zum Problemkeim entwickelten Durchfallerregers, Clostridium difficile, gibt es inzwischen neben Vancomycin und Metronidazol mit Fidaxomicin eine weitere wirksame Alternative. Jetzt wird ein völlig unkonventioneller (eigentlich sehr alter) Weg beschritten, indem man versucht die physiologische Stuhlflora wiederherzustellen. Die älteren Ansätze mit der Einnahme von Probiotika haben keine überzeugenden Ergebnisse gebracht und haben sich nicht in der Behandlung etabliert. Die Infusion von Stuhl gesunder Probanden auf einen erkrankten Patienten mit chronisch rezidivierender C.-difficile-Diarrhoen über eine Duodenalsonde klingt erstmal ungewöhnlich und ist aufwändig, hat sich aber interessanterweise als sehr wirksam herausgestellt. Inzwischen wird diese Methodik in der Fachwelt intensiv diskutiert und in den USA bereits über die Einrichtung von so genannten Stuhltransplantations-Zentren diskutiert (2). Bei nicht andersweitig beherrschbarer chronisch rezidivierender C.-difficile-Diarrhoen stellt dieses Verfahren eine neue Option dar (3). Die Umsetzung in der Praxis erfordert aber einen erheblichen logistischen Aufwand.

 

 

 

Reference List

 

  (1)   van NE, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, et al. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013 Jan 16.

  (2)   Jiang ZD, Hoang LN, Lasco TM, Garey KW, DuPont HL. Physician Attitudes Toward the Use of Fecal Transplantation for Recurrent Clostridium difficile Infection in a Metropolitan Area. Clin Infect Dis 2013 Jan 3.

  (3)   Brandt LJ. American Journal of Gastroenterology Lecture: Intestinal Microbiota and the Role of Fecal Microbiota Transplant (FMT) in Treatment of C. difficile Infection. Am J Gastroenterol 2013 Jan 15.

 

 

Artikel des Monats Dezember 2011

Wie hängen Überernährung und Entstehung des Diabetes mellitus Typ II zusammen?

(“Pathway to diabetes through attenuation of pancreatic beta cell glycosylation and glucose transport”)

Hintergrund:
Diabetes mellitus Typ II ist eine Volkskrankheit, insbesondere in den Industrienationen, und eng verknüpft mit falscher Ernährung und Übergewicht. Hinzu kommt eine genetische Disposition. Pathogenetische spielen beim Diabetes Typ II vor allem zwei Störungen eine wesentliche Rolle: A) gestörte Insulin Sekretion und B) herabgesetzte Insulinwirkung (Insulinresistenz). Die Mehrzahl der Erkrankungen entwickelt sich auf dem Boden eines metabolischen Syndroms. Insbesondere ist die Insulinresistenz ein besonderes Merkmal des Diabetes mellitus Typ II. Obwohl der klinische Zusammenhang zwischen über Ernährung, die dann zu Übergewicht führt und der Entstehung des Diabetes mellitus gut bekannt ist, sind die molekularen Grundlagen die zur Insulinresistenz und der Fehlfunktion der Beta-Zellen im Pankreas führen bislang nicht identifiziert. Diese Beweiskette wurde jetzt von einer Arbeitsgruppe vom Zentrum für Nanomedizin der Universität von Kalifornien in Santa Barbara geschlossen.

Forschungsergebnisse:
in aufwändigen Untersuchungen an isolierten menschlichen und tierischen Betazellen des Pankreas konnte die Arbeitsgruppe zeigen, dass eine erhöhte Konzentration von freien Fettsäuren eine Verminderung zweier Transkriptionsfaktoren, FOXA2 und HNF1A, zur Folge hat. Hieraus resultiert, dass eine geringere Menge des Enzyms GnT-4a-Glykosyltransferase in der Betazelle bereitgestellt wird. Das Enzym hat die Aufgabe, Eiweißkörper mithilfe von Zuckermolekülen so zu verändern, dass sie einen bestimmten Standort innerhalb der Zelle behaupten und deren Funktion aufrechterhalten. Mit der Aktivität dieser spezifisches Enzyms ist daher das Schicksal eines Transporteiweißes eng verknüpft, dass die Glukose aus dem Blut in die Betazellen geschleust. Auf diese Weise registriert die gesunde Betazelle, wie viel Zucker im Blut vorhanden ist. Schließlich entwickelt sich eine Fettleber und einer Insulinresistenz, so dass Muskeln nicht mehr genügend Glukose aufnehmen. Diese verhängnisvolle Kaskade ließ sich nicht nur an einzelnen Zell-Linien nachweisen, sondern auch im Tiermodell einen transgenen veränderten Mäusen. Entscheidend war hierbei, die Funktion des Enzyms GnT-4a-Glykosyltransferase aufrechtzuerhalten.

Bewertung:
die Arbeitsgruppe konnte elegant nachweisen, dass ein hoher Fettgehalt der Nahrung die Betazellen des Pankreas an einer sensiblen Stelle trifft. Die Betazellen verlieren die Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel zu messen und mittels einer entsprechenden Abgabe von Insulin (Insulinresistenz) in Schach zu halten. Wenn es gelingt, die Funktionsfähigkeit der Betazellen des Pankreas über dieses Schlüsselenzym (GnT-4a-Glykosyltransferase) aufrechtzuerhalten, könnte die Entstehung des Diabetes mellitus verhindert werden. Möglicherweise gibt das Perspektiven für die therapeutische Anwendung. Bis es so weit ist, bleibt nach wie vor nur der (billigere) Weg über gesunde Ernährung und Gewichtsreduktion, um die Entstehung des Diabetes mellitus Typ II als Folge eines metabolischen Syndroms zu verhindern.

Artikel des Monats Dezember 2012

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Donor-spezifische HLA-Antikörper nach Nierentransplantation in Abhängigkeit von der Immunsuppression – Vergleich von Cyclosporin A und Everolimus

Lutz Liefeldt1, Susanne Brakemeier1, Petra Glander1, Johannes Waiser1, Nils Lachmann2, Constanze Schönemann², Bianca Zukunft1, Patrick Illigens1,Danilo Schmidt1, Kaiyin Wu1,3, Birgit Rudolph3, Hans-H. Neumayer1, Klemens Budde1

Charité - Universitätsmedizin Berlin,

1Nephrologie, Charité Campus Mitte

2HLA-Labor

3Pathologie

ABSTRAKT

Donor-spezifische HLA-Antikörper (DSA) haben einen negativen Einfluss auf das Nierentransplantatüberleben. Deshalb haben wir das Auftreten von DSA und von Antikörper-vermittelten Abstoßungen (AMR) bei Immunsuppressiva-Studienpatienten untersucht. Drei bis 4,5 Monate nach Nierentransplantation wurden 127 Patienten randomisiert weiter mit Cyclosporin A behandelt oder auf Everolimus umgestellt. DSA wurden mittels Luminex-basierter Tests detektiert. AMR wurden entsprechend der Banff-Klassifikation 2009 definiert.

Die Ergebnisse des DSA-Screenings waren für 126 Patienten verfügbar (medianes Follow-up: 1059 Tage). Sieben von 65 (10,8%) Cyclosporin A-Patienten entwickelten DSA im Median nach 991 Tagen. In Vergleich dazu zeigten 14 von 61 Patienten (23,0%) unter Everolimus DSA nach im Median 551 Tagen (Log-rank: p=0,048). Acht Everolimus-Patienten verglichen mit 2 Patienten mit Cyclosporin A entwickelten AMR (Log-rank: p=0,036). Vier der 10 Patienten mit AMR – alle in der Everolimus-Gruppe – verloren ihr Transplantat. In einer multivariaten Regressionsanalyse wurden Everolimus-Therapie, >3 HLA-Mismatche und Lebendnierenspende als signifikante Risikofaktoren für die Entwicklung von DSA identifiziert. Akute Rejektionen innerhalb der ersten 12 Monate, >3 HLA-Mismatche, Everolimus und Lebendnierenspende waren unabhängige Risikofaktoren für AMR.

Die vorgelegte Studie belegt erstmals, dass eine Everolimus-basierte Immunsuppression nach Nierentransplantation mit einem höheren Risiko für das Auftreten von Donor-spezifischen HLA-Antikörpern und Antikörper-vermittelten Rejektionen verbunden ist.

Artikel des Monats August 2011

Safety profile and clinical activity of sifalimumab, a fully human anti-interferon-lpha monoclonal antibody, in systemic lupus erythematosus: a phase I, multicentre, double-blind randomised study [1].

Hintergrund
Der SLE stellt bei einer Vielzahl von Patienten mit schweren Organmanifestationen und nur teilweisem Ansprechen auf Standardtherapien mit Prednisolon, Cyclophosphamid oder MMF eine therapeutische Herausforderung dar. Das kürzlich zugelassene Belimumab als Inhibitor des B-Zell aktivierenden Faktors (BAFF)  ist seit Jahren eine erste Innovation der Therapie des SLE, muß jedoch erst in der täglichen Praxis seinen Platz finden. Andererseits sind Typ-I Interferone (IFN) v.a. IFN-alpha beim SLE deutlich erhöht und stellen Schlüsselzytokine dar, gegen die Antikörper für die klinische Anwendung gestestet werden.

Ergebnisse.
Nunmehr wurde über erste Ergebnisse eines IFN-alpha Antikörpers, Sifalimumab, in einer randomisierten, plazebokontrollierten Phase I Multicenter-Studie bei SLE in unterschiedlichen Dosen über 84 Tage berichtet. Dabei waren in der SLE Population keine Unterschiede zwischen den Behandlungs- versus Plazebogruppen beobachtet worden. Schwerer Nebenwirkungen wurden nicht mit dem Antikörper in Verbindung gesehen. In explorativen Untersuchungen konnte eien deutliche Blockade der IFN-alpha „Signatur“ in Geweben von SLE-Patienten beobachtet werden, die die Wirksamkeit des Medikamentes weiter belegen konnte. Obgleich das erreichte primäre Ziel der Sicherheit von Sifalimumab im Vordergrund stand, haben weitergehende Untersuchungen zeigen können, dass diese Behandlung zur Reduktion einer intensivierten immunosuppression sowie eine Erniedrigung der Erkrankungsaktivität führte.  

Bewertung:
Diese Studie ist ein möglicher weiterer Schritt zur Verbesserung der Behandlung des schweren SLE, da zunächst die Sicherheit des Medikamentes belegt werden konnte und andererseits IFN-alpha als wichtiges Zielantigen, v.a. bei Patienten mit schwerer Lupusnephritis gilt. In dem Zusammenhang erscheinen die ersten, wenn auch mit Vorsicht zu versehenden, Effektivitätshinweise vielversprechend und könnten potentiell eine wichtige Ergänzung der Therapie refraktärer SLE-Patienten darstellen, wo unverändert der größte Bedarf besteht.

Reference List
(1)     Merrill JT, Wallace DJ, Petri M, Kirou KA, Yao Y, White WI, Robbie G, Levin R, Berney SM, Chindalore V, Olsen N, Richman L, Le C, Jallal B, White B; ; for the Lupus Interferon Skin Activity (LISA) Study Investigators.
Safety profile and clinical activity of sifalimumab, a fully human anti-interferon α monoclonal antibody, in systemic lupus erythematosus: a phase I, multicentre, double-blind randomised study. Ann Rheum Dis. 2011 Jul 27. [Epub ahead of print]

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