Artikel des Monats Mai 2012

Radiojodtherapie bei niedrig-malignen Schilddrüsenkarzinom

 

Die beiden Arbeiten behandeln die Radiojodgabe (I-131) nach totaler Thyreoidektomie bei Patienten mit „low-risk“ Schilddrüsenkrebs in zwei randomisierten, prospektiven Studien (n= 684 und n=421).

Dabei war die Gabe einer niedrigeren Strahlendosis von 1.1 GBq (30mCi) genauso effektiv wie die Gabe einer höheren Dosis von 3.7 GBq (100mCi). Die Effektivität wurde an der Reduzierung des Thyreoglobulinspiegels und dem im Ultraschall überprüften Verschwinden von Schilddrüsengewebe festgemacht. Beide Therapien zeigten die gleiche Effektivität nach einem Nachbeobachtungszeitraum von 8 Monaten.

Nachteil der Studien sind der für niedrig-maligne Schilddrüsenkrebserkrankungen recht kurze Nachbeobachtungszeitraum.

Der nächste Schritt wäre nun wohl eine Studie, die randomisert untersucht ob eine niedrig-dosierte Radiojodtherapie postoperativ bei niedrig-malignen Schilddrüsenkarzinomen einen Überlebensvorteil gegenüber einer reinen Nachbeobachtung zeigt.

 

 

1. Schlumberger M, Catargi B, Borget I, et al. Strategies of radioiodine ablation in patients with low-risk thyroid cancer. N Engl J Med 2012;366:1663-73.

2. Mallick U, Harmer C, Yap B, et al. Ablation with low-dose radioiodine and thyrotropin alfa in thyroid cancer. N Engl J Med 2012;366:1674-85.

Artikel des Monats Mai 2011

 

Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection [1].

Hintergrund :

Nosokomiale Infektionen durch den Erreger Clostridium difficile ist eine ernste Erkrankung, die mit erheblicher Morbidität und auch Letalität assoziiert ist. Die Standardtherapie besteht derzeit entweder aus Vancomycin (oral) oder Metronidazol. Das Problem hierbei ist die hohe Rückfallrate. In früheren Studien hat sich hier insbesondere der sehr häufige teilweise unkontrollierte Einsatz von Protonenpumpenhemmern als Risikofaktor ausgestellt. Die wichtigsten Risikofaktoren sind aber weiterhin der Einsatz von Breitbandantibiotika und Chemotherapie. In einer prospektiven, randomisierten Phase III Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Substanz (Fidaxomicin) gegenüber Vancomycin untersucht.

 

Studie

in die Studie wurden insgesamt 629 Patienten aufgenommen, von denen 548 Patienten auswertbar waren. Zu Beginn mussten diese Patienten eine Durchfallerkrankung durch C. difficile aufweisen und es musste das Clostridiumtoxin im Stuhl nachgewiesen worden sein. Die Patienten erhielten entweder Fidaxomicin (oral zweimal täglich 200 mg) oder Vancomycin (oral viermal täglich 120 mg) der primäre Endpunkt war die klinische Heilung.

Die Heilungsrate war in beiden Armen vergleichbar (88,2 % versus 85,8%). Signifikant weniger Patienten in der Behandlungsgruppe mit Fidaxomicin erlitten einen Rückfall (15.4% vs. 25.3%, P = 0.005). Die Verträglichkeit war in beiden Studienarmen vergleichbar.

 

Bewertung

für die Behandlung des inzwischen in vielen Kliniken sich zum Problemkeim entwickelten Durchfallerregers, Clostridium difficile, gibt es inzwischen neben Vancomycin und Metronidazol eine weitere wirksame Alternative. Fidaxomicin ist eine Substanz aus der Gruppe der makrozyklischen Antibiotika und in vitro deutlich wirksamer als Vancomycin gegenüber C. difficile. Im Unterschied zu Vancomycin und Metronidazol beeinträchtigt diese Substanz die weitere Stuhlflora nur unwesentlich. Insbesondere die deutlich seltenere Rückfallrate lässt hier die Hoffnung auf eine Alternative in der Behandlung der Clostridium difficile-assoziierten Diarrhoen aufkommen. Nach längerem ist erstmalig wieder ein neues Antibiotikum entwickelt worden und hat sich als hochwirksam in der Behandlung einer schweren Infektion erwiesen.

 

Reference List

(1) Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011 Feb 3; 364(5):422-31.

 

Artikel des Monats Juli 2011

Inhibition of neovascularization to simultaneously ameliorate graft-vs-host disease and decrease tumor growth. [1].

Hintergrund
Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-KMT) ist zurzeit die effektivste Immuntherapie für maligne Erkrankungen und einzige kurative therapeutische Option bei vielen Patienten mit hämatologischen Neoplasien. Die wichtigsten Komplikationen der allo-KMT sind Tumorrückfall und graft-versus-host Krankheit (GVHD), eine progressive systemische Entzündung, die vor allem den Darm, die Leber und die Haut betrifft. Aktuelle Forschungsergebnisse weisen auf eine Verbindung von Gefäßneubildung  (Neovaskularisierung) zu Tumorwachstum und zu Entzündungsvorgängen hin. Daher könnte die  Neovaskularisierung ein attraktiver therapeutischer Ansatzpunkt bei der allo-KMT sein.

Studie
Die Arbeiten in murinen allo-KMT Modellen zeigen eine erhöhte Gefäßdichte in GVHD Zielorganen, die durch eine vermehrte Zahl von Endothelzellen (ECs) des Spenders entsteht. Dies war verbunden mit einer erhöhten Menge zirkulierender Endothelialer Progenitorzellen (EPCs) im peripheren Blut des Empfängers nach allo-KMT.
Um die Hemmung der Neovaskularisierung als neue Therapiestrategie bei der allo-KMT zu untersuchen wurden allo-KMT Empfänger mit einem Antikörper (E4G10) behandelt, der an ein EPC-spezifisches Epitop des vascular endothelial (VE)-cadherin bindet. Die Autoren fanden eine Hemmung der Neovaskularisierung in GVHD  Zielorganen und in malignen Tumoren was zur Verminderung der GVHD sowie zur Reduktion des Tumorwachstums nach allo-KMT führte.

Bewertung:
Nach allogener Stammzelltransplantation hat die Transplantat-gegen-Wirt Reaktion(GvHD), wenn sie in höheren Schweregraden auftritt, einen negativen Einfluss auf das Überleben der Patienten. Die erforderliche Intensivierung
der Immunsuppression führt bei den Patienten zu erhöhtem Infektionsrisiko und möglicherweise erhöhtem Rezidivrisiko der Grunderkrankung.
Die vorliegende Arbeit zeigt im Tierexperiment eine erfolgreiche Methode zur gleichzeitigen Behandlung(Hemmung)  von GvHD und Tumorwachstum.
Eine Weiterentwicklung der Methode zum humanen Einsatz ist wünschenswert.
Die vorliegende Arbeit wurde mit dem Forschungspreis der DAG-KBT(Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark-und Blutstammzelltransplantation) am 23.6.2011 ausgezeichnet.


Reference List
(1)     Penack O, Henke E, Suh D, et al.    Inhibition of neovascularization to simultaneously ameliorate graft-vs-host disease and decrease tumor growth. J Natl Cancer Inst. 2010 Jun 16;102(12):894-908.

Artikel des Monats Juni 2011

 

„Selenium and the Course of Mild Graves´Orbitopathy” [1]

 

 

Hintergrund:

Die Immunthyreopathie wurde mit ihren klassischen Symptomen (Tachykardie, Exophthalmus und Struma) als Merseburger Trias 1840 von Karl von Basedow beschrieben. Fünf Jahre zuvor war dies schon vom irischen Arzt Robert James Graves beschrieben worden (Graves´disease im englischen Sprachraum). Es finden sich lymphozytäre Infiltrationen der betroffenen Gewebe (Schilddrüse, Augenmuskeln, Subkutis), und genetische, immunologische, und exogene Faktoren werden als Ursache gesehen. Die endokrine Orbitopathie (EO) tritt meist (>60%) mit der Hyperthyreose auf, kann aber auch vor Beginn oder unter Therapie auftreten. Je nach Schwere kann die EO von nur diskreten klinischen Zeichen bis zum ausgeprägten Exophthalmus mit Verlust des Lidschlusses und Kompression des Sehnerven führen.

Die Visus bedrohende EO wird mit iv Glukokortikoiden und ggfs mit Orbitaldekompression-Ops behandelt. Die moderate EO wird im aktiven Stadium ebenfalls mit iv Glukokortikoiden behandelt, ggfs zusätzliche Orbitabestrahlung. Die milde Form der EO wird meist nur mit lokalen Maßnahmen behandelt und im Verlauf beobachtet.

 

Studie:

Die vorliegende Studie untersuchte in randomisiertem, doppel-blindem und plazebo-kontrolliertem Design den Einfluß einer Behandlung mit Selen oder Pentoxifyllin versus Plazebo auf den Verlauf einer milden endokrinen Orbitopthie. Die Patienten waren euthyreot bis leicht hyperthyreot (einige erhielten Thiamazol in geringer Dosierung). Die Patienten erhielten über 6 Monate entweder 2x 100mg Selen täglich, 2x600mg Pentoxifyllin täglich, oder Plazebo und wurden noch über weitere 6 Monate beobachtet. In jedem Behandlungsarm wurden ca. 50 Patienten eingeschlossen. Die Behandlung mit Selen zeigte nach 6 Monaten sowohl eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität als auch eine verringerte Augenbeteiligung im Vergleich zu Pentoxifyllin oder Plazebo. Der klinische Aktivitätsindex der EO verringerte sich in allen drei Gruppen, aber signifikant mehr in der Selen-behandelten Gruppe. Unter Selen traten keine Nebenwirkungen auf, jedoch unter der Behandlung mit Pentoxifyllin. 2 Patienten aus der Plazebogruppe und 1 Patient aus der Pentoxifyllin Gruppe zeigten eine Zunahme der EO und die Notwendigkeit einer immunsuppressiven Therapie.

 

Bewertung:

Diese Studie zeigt, daß das Spurenelement Selen, das essentiell für die Selenocystein-Synthese ist und als Antioxidanz fungiert, einen deutlichen Einfluß auf den Verlauf der milden Form der endokrinen Orbitopathie hat.

 

 

[1] Marcocci C et al. N Engl J Med 364:20, May 19, 2011

Artikel des Monats Januar 2014

Titel der Publikation:

Behandlung mit Fluconazol während der Schwangerschaft und das Risiko für das Auftreten von Geburtsfehlern.

 

Use of Oral Fluconazole during Pregnancy and the Risk of Birth Defects

Ditte Mølgaard-Nielsen, M.Sc., Björn Pasternak, M.D., Ph.D.,

and Anders Hviid, Dr.Med.Sci. NEJM (2013). (1)

 

Hintergrund

aus Fallberichten ist bekannt, dass eine hochdosierte Langzeitbehandlung mit Fluconazol für schwere Mykosen während der Schwangerschaft mit Geburtsfehlern bei den neugeborenen Kindern assoziiert sein kann. Die Häufigkeit dieser teratogenen Nebenwirkung, insbesondere bei Einsatz geringerer Dosen, ist bislang nicht bekannt.

 

 

Methode

in einem großen Register mit einer Kohorte von Neugeborenen in Dänemark, die zwischen 1996 und 2011 geboren wurden, wurde der Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Fluconazol (oral) und dem Risiko für das Auftreten von Geburtsfehlern insgesamt, so wie dem Auftreten von Geburtsfehlern in direktem Zusammenhang mit einer Azoltherapie ausgewertet.

 

Ergebnisse

in dieser Kohorte hat die Mehrzahl der schwangeren Frauen eine therapeutische Dosis von entweder 150 mg Fluconazol (56 % der Schwangerschaft) oder 300 mg Fluconazol (31 % der Schwangerschaften) erhalten.

Insgesamt war die Exposition gegenüber Fluconazol nicht mit einem erhöhten Risiko für angeborene Geburtsfehler assoziiert. Es traten insgesamt 210 angeborene Geburtsfehler im Rahmen von 7152 Schwangerschaften auf (Prävalenz 2,86 %), während 25.159 Geburtsfehler bei 968.236 Schwangerschaften (ohne Fluconazolexposition) beobachtet wurden (Prävalenz 2,6 %). Allerdings wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Risiko für das Auftreten einer Fallot´schen Tetralogie (bei 7 Kindern) und der Einnahme von Fluconazol berechnet (Prävalenz 0,10 % im Gegensatz zu 0,03 % bei schwangeren Frauen ohne Fluconazol Einnahme).

 

Schlussfolgerung der Autoren

die Einnahme von Fluconazol (oral) war nicht statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für angeborene Geburtsdefekte in dieser großen dänischen Kohorte assoziiert. Allerdings wurde ein Zusammenhang zwischen der Fluconazolbehandlung während der Schwangerschaft und einem vermehrten Auftreten einer Fallot´schen Tetralogie beobachtet.

 

Bewertung

Diese sehr umfangreiche Studie bestätigt eine ebenfalls aus Dänemark stammende kleinere Vorläuferstudie (2). Das Auftreten einer Fallot´schen Tetralogie bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Fluconazol eingenommen haben (z.B. vaginale Candidose), ist zum Glück selten, stellt aber eine ernsthafte Nebenwirkung dar. Bei einer Behandlung mit Fluconazol im 1. Trimenon muss sehr streng der mögliche Nutzen gegen die potentiellen Nebenwirkungen einer Therapie abgewogen werden.

 

 

Reference List

 

  (1)   Molgaard-Nielsen D, Pasternak B, Hviid A. Use of oral fluconazole during pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2013 Aug 29;369(9):830-9.

  (2)   Norgaard M, Pedersen L, Gislum M, Erichsen R, Sogaard KK, Schonheyder HC, et al. Maternal use of fluconazole and risk of congenital malformations: a Danish population-based cohort study. J Antimicrob Chemother 2008 Jul;62(1):172-6.

 

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